Ο σπουδαίος αμυντικός αποτέλεσε βασικό στέλεχος της «χρυσής» εποχής της ισπανικής ομάδας κατά τις δεκαετίες του ’50 και του ’60, συμβάλλοντας καθοριστικά στις μεγάλες επιτυχίες του συλλόγου.
Κατά τη διάρκεια της εννιαετούς παρουσίας του στη Ρεάλ Μαδρίτης, υπήρξε σταθερή αξία στην αμυντική γραμμή, κατακτώντας τέσσερα Κύπελλα Πρωταθλητριών, αλλά και έξι πρωταθλήματα Ισπανίας.
Την ίδια περίοδο, η «Βασίλισσα» κυριάρχησε εντός και εκτός συνόρων, χτίζοντας τη δική της δυναστεία, με τον Σανταμαρία να έχει σημαντική συμβολή σε αυτή την πορεία.
Σε διεθνές επίπεδο, αγωνίστηκε αρχικά με την εθνική ομάδα της Ουρουγουάης, συμμετέχοντας στο Μουντιάλ του 1954, ενώ στη συνέχεια φόρεσε τη φανέλα της Ισπανίας, παίρνοντας μέρος και στο Παγκόσμιο Κύπελλο του 1958.
Μετά το τέλος της ποδοσφαιρικής του καριέρας, ακολούθησε την προπονητική, αναλαμβάνοντας μεταξύ άλλων την εθνική Ισπανίας σε δύο διαφορετικές περιόδους (1968 και 1980-1982), ενώ εργάστηκε και στην Εσπανιόλ, όπου παρέμεινε στον πάγκο για έξι χρόνια, καταγράφοντας συνολικά 234 αγώνες.